浣熊市事件當日，指揮官黎譜與超級戰士愛麗絲搶到了保護傘公司的運輸機，帶著大家逃離浣熊市。然而保護傘高層凱恩之死，還是很快驚動了保護傘議事會，他們下令第一時間投放戰術核導彈。
核爆炸殺死了浣熊市內的一切生靈，即便是逃出生天的大家也被核爆衝擊波擊落，運輸機墜毀在阿克雷山脈。
愛麗絲為了保護安吉拉，被一根鋼鐵刺穿胸口，慘死當場。
她的屍體被保護傘回收，由艾薩克博士動用最頂尖的生化技術復活。
愛麗絲甦醒後覺醒了腦電脈衝能力，一路殺出實驗室，在卡洛斯、吉爾等人的接應下逃出生天。
然而她卻不知道，這一切不過是艾薩克博士的愛麗絲計劃的一環。
愛麗絲等人試圖向美國國會揭開保護傘公司的邪惡一面，然而他們對此過於天真，保護傘早已控制了政府。
他們受到政府的通緝，吉爾也在某一次掩護逃離中與他們失散。
時間流逝，t病毒不可控制地蔓延到大半個地球，所有缺乏民間動員能力的國家都在病毒的侵襲下淪陷。
紅旗飄蕩的國家成為了人類最後的家園。
人類生存已經岌岌可危。
愛麗絲獨自一人遊蕩在廢土之上，拯救能遇見的所有幸存者。
卡洛斯等人也組成了倖存者車隊，在美洲大地上苟延殘喘。
而保護傘的艾薩克博士，則一直進行著他的邪惡計劃……
正線：偉大的指揮官黎譜，將再一次領導人們戰勝保護傘。
保證倖存者車隊減員不超過五人，獲得“領袖軍刀”。
幫助愛麗絲消滅艾薩克博士，獲得特質項點數一點，開啟後續《生化危機4》。
領袖軍刀：鋒利無比的指揮官專用武器，能夠鼓舞士氣，在黑暗中賦予追隨者希望，就算損壞，在下一個世界也能恢復如新。
黎譜檢視了一下武器資訊，發現和善良之槍不同，這把武器並無升級項。
邪線：抓住愛麗絲，獻給艾薩克博士，你將獲得由艾薩克博士親手注入你體內的G病毒。
G病毒：艾薩克博士提取了愛麗絲血清，與傳統t病毒相結合創造的新型強力病毒，可以在人體中產生強大的寄生體。
“神經病，選正線。”
“作為一個情聖，你在飛機失事時，為了保護你新交的女朋友吉爾，將降落傘留給了她，主動從飛機上跳落。所有人都以為你已經死了，但你卻奇蹟般地落在了一隻變異的安第斯神鷲背上，控制著這隻怪物平安著陸。”
“隨後的時間裡，你孤身一人調查著保護傘公司總部位置，試圖刺殺保護傘高層，終結他們的邪惡目的，只可惜你的行動永遠快不過t病毒。”
“與愛麗絲一樣，你成為了孤身遊蕩在廢墟中的獨行俠，你剛剛殺光了一家末日食人家族，收穫到少許物資，這時你聽見外面傳來了摩托車的聲音。”
“你拔出了手槍。”