設江南行中書省，自總省事，被擁為吳國公。隨後，乘北方紅巾軍與元軍主力激戰之機；採取固守東、西戰線；出擊東南元朝統治地區的方略，逐次消滅孤立無援的江南元軍。
斯年三月：行樞密院同僉
至正十六年（1356）三月，朱元璋所部攻克集慶路，“是月，亳都升上為樞密院同僉，以帥府都事李士元為經歷”。此前朱元璋已經正式成為全軍首領，“獨任元帥府事”，這次任命應為對朱元璋新角色的確認。紅軍攻克集慶路後的第一項措施，即“改集慶路為應天府，置天興建康翼統軍大元帥府，以廖永安為統軍元帥，命趙忠為興國翼元帥，以守太平。”此興國翼即朱元璋任元帥的太平興國翼，現在改由部將擔任，可知朱元璋至遲此時任“同僉”。
元朝樞密院設多種高官，知院從一品，同知正二品，副使從二品，僉院正三品，同僉正四品，院判正五品，另外經歷從五品，都事正七品 。這些官職，除最高的知院外，後來朱元璋所部中統統出現過，可知為模仿元制。紅軍諸官品級卻與元朝不同，翼元帥初授散官為正三品“昭武大將軍”，副元帥為從三品“懷遠大將軍”，而到六月，“置行樞密院於太平，以總管花云為院判” ，“階安遠大將軍”，為從三品升授散官。後常遇春授“鎮國上將軍、同僉書江南等處行樞密院事”，鎮國上將軍正是從二品初授散官。參以元朝同僉高於院判一品之制，朱元璋所任同僉，或為從二品，高於各翼元帥一級。當然，散官與職官品級或有參差，但各種史料中常見翼元帥升院判、院判升同僉的記載，可知同僉作為“院”官，級別明確地高於翼元帥。
丙火助燃丁火，形成火生土，土生申金的極佳的局面。
十七年1357丁酉29歲，親至寧國（今屬安徽）督戰；俘元兵十餘萬；遂取南陵、涇縣、徽州（今歙縣）、長興（今屬浙江）等要地，阻止江浙周政權首領張士誠向西擴張。
三丁火生戊土食傷，酉金與醜土合金局，喜用神到位吉利。
十八年1358戊戌30歲，命鄧愈率軍取建德；俘元兵3萬。於應天設立管領民兵萬戶府，寓兵於農，令農時則耕，閒則習武，有事則戰。主張兵不貴多而貴精。又採納儒士朱升“高築牆；廣積糧，緩稱王”（《明史 朱升傳》）的建策；加強基地建設；逐步壯大實力。率將士10萬克婺州（今金華），俘元將帖木烈思等；設浙東行省；以鞏固新佔地區。
戊土傷官透出，地支戌土又衝辰土，用神承旺，吉利。
十九年1359已亥31歲，分兵攻取池州（今安徽貴池）、諸暨（今屬浙江）、處州（今麗水）等地，遂西與長江中游漢政權首領陳友諒轄區相鄰。
斯年五月：江南行省左丞相
朱元璋軍開設江南行省之後，以應天府為據點，向外擴張，在東、西方向遭到張士誠、徐壽輝的阻擊，在南方則無大抵抗，進展順利。至正十八年（1358）十一月，朱元璋親率主力南攻，十二月攻克婺州路，陸續掠取浙南各地，至次年（1359）年底攻克處州路 。《國初事蹟》載：“己亥……五月，太祖為儀同三司、江南等處行中書省左丞相。”
己土助戊土食傷起透，亥水為長江中游的陳友諒集團。
二十年1360庚子年32歲，招納劉基、宋濂等人為謀臣。
採納劉基建議，確定先滅陳、後攻張、統一江南、再北上滅元的方略，置主力於西線。乘陳友諒率舟師10萬自江州（今江西九江） 東下佔太平 、採石 （今安徽馬鞍山西南）； 直逼應天，朱元璋採取誘敵深入 、伏兵圍殲之策，大敗陳友諒軍於龍灣（今南京下關一帶），俘7000餘人，獲鉅艦百餘艘，乘勝復太平；克元安慶（今屬安徽）、信州（今江西上饒）等地。