備見曹軍進至下辨。於是遣張飛屯駐於固山一帶，聲稱要切斷曹軍的後路。曹洪與諸將進行商議後都對是否繼續進軍猶豫不決，曹休說：“劉備的軍隊如果真的要切斷我軍後路，就應該隱蔽地行動，暗中設伏。如今卻先虛張聲勢，說明這只是劉備等人的疑兵之計。我軍應該趁敵人尚未在下辨集結大軍之時，儘快擊破吳蘭。一旦吳蘭被擊敗，張飛的疑兵就毫無意義了，必定會自行退走的。”曹洪聽從了他的建議。進兵擊破吳蘭，張飛其後果然退走。
後來曹丕任命曹休為鎮南將軍，假節都督諸軍事，屯駐汝南郡召陵縣，負責抵禦孫權。當時孫權派遣將領屯駐歷陽。曹休到任後，立即率軍將之擊破，又另遣兵渡江偷襲，燒掉了吳軍設在蕪湖的軍營數千家。
黃初三年公元222年。曹丕親征，兵分三路討伐孫權。任命曹休為徵東大將軍，假黃鉞，督前將軍張遼、鎮東將軍臧霸、豫州刺史賈逵等及諸州郡二十餘軍從西線出擊洞浦，另有上軍大將軍曹真進攻江陵、大將軍曹仁從東線出擊濡須口。東吳派遣建威將軍呂範指揮五路大軍，以水軍的優勢抗擊曹休。曹休當時壯志滿懷，盼望建立功勳，於是上表：“原將銳卒虎步江南，因敵取資，事必克捷；若其無臣，不須為念。”但臧霸等人不願孤軍犯險，曹丕也沒有準許，因此計劃擱置。不久後，暴風正好吹斷了呂範船隊的所有纜繩，被吹散的吳軍船隻紛紛漂到曹休等人的營壘前，曹休趁機下令出戰，斬殺吳軍數千，取得大捷。曹丕於是下令曹休的軍隊立即渡江，但東吳的救援船隊很快開至，收攏了散卒後退還江南。曹休命令臧霸率領萬餘人乘輕船五百追擊，攻襲徐陵，殺略吳軍數千人。
曹休最後一仗敗得憋屈。太和二年228，東吳的鄱陽太守周魴按照吳王孫權的主意，佯稱得罪了吳王，要棄吳投魏。曹休於是率領騎兵、步兵共計十萬往皖縣去接應周魴。魏明帝另外派遣賈逵督前將軍滿寵等四支軍隊由西陽直攻東關，司馬懿領兵進攻江陵。尚書蔣濟向魏明帝表示駐守於上游的吳將朱然可能會從曹休後方襲擊，而吳軍亦可能隨時會東進切斷曹休退路，建議派兵救援曹休。魏明帝詔司馬懿停止進軍，讓賈逵東進與曹休合兵一處。琅邪太守孫禮也勸諫曹休不可孤軍深入，但此曹休立功心切，沒有聽從，遂進至石亭，在那裡遭遇到陸遜、朱桓、全琮共約九萬人的突然襲擊，曹休沒有防備，初一交戰不利後便慌忙退兵。曹休之前的行軍路線背靠湖泊、旁依大江，在退卻時行軍受阻而十分緩慢。吳軍在其後緊追不捨，魏軍無心應戰，被斬殺萬餘，丟棄軍械車馬無數。曹休突圍至夾石，但此處退路已被孫權阻斷。曹軍士卒前無無退路、後又追兵，惶恐之下陸續叛逃，曹休的人馬幾乎已經潰不成軍。此時，賈逵所部的援軍經過備道兼程的挺進後及時出現在夾石，吳軍以為魏國救援大軍已經來到，於是迅速撤離戰場。賈逵其後又拿出糧食和軍資供應曹休的軍隊，才使曹休免於全軍覆沒。
曹休在歷史上的最後一戰敗在立功心切，利令智昏，並不代表他能力很差，呂布遙看曹休擺出的陣列，便知這曹家千里駒胸中有丘壑，知道如何用兵，呂布環顧四周，剛才自己和馬超追趕曹操甚急，已經脫離了大部隊，若是強攻過去，必定會被曹休射成刺蝟，便駐馬不前。
呂布遙看曹操將要到達曹休的軍陣裡，到時就再也難以將曹操幹掉，便拿下霸王弓，搭上玄鐵箭，箭如流星，啪地一聲射向曹操的後心。
玄鐵箭射破長空，發出尖利的破空聲，曹操急忙躲閃，躲開了一個玄鐵箭，可呂布此時發出的是五隻玄鐵箭，五星連珠，都向曹操的後心射去。
曹休、夏侯恩、夏侯傑各持兵器，將其中三根玄鐵箭擊落，還有一隻玄鐵箭射中了曹操後背右側，曹操渾身一震，口吐鮮血，差點從爪黃飛電上砸落下來。
曹兵大