在1520年代，查理的統治遭遇了兩次叛亂，兄弟會起義（Revolt of the Germanies）和公民叛亂（Revolt of the uneros）。
叛亂後，查理任命西班牙顧問掌權，並在卡斯蒂利亞度過了他生命中的大部分時間，包括他在修道院的最後幾年。
事實上，他的兒子和繼承人，後來的西班牙菲利普二世，就是在卡斯蒂利亞出生和長大的。
儘管如此，許多西班牙人認為他們的資源（主要由來自美洲的白銀流出）被用來維持不符合該國利益的哈布斯堡帝國政策。
查理在1519年繼承了奧地利的遺產，成為奧地利的查理一世，並在與法國國王的競選中獲得了神聖羅馬帝國皇帝的選舉。
自帝國選舉以來，他甚至在德國（Germany）以外的地方都被稱為查理五世皇帝。
查理使用的哈布斯堡王朝的座右銘是A.E.I.o.U.（拉丁文全稱是“Austria Est Imperare orbi Universo”，意為“奧地利的命運是統治全世界”，儘管其確切含義仍有爭議）。
查理堅定扞衛天主教，儘管路德教的影響不斷擴大，許多德國王子因宗教原因與他決裂，並與他作鬥爭。
查理在德國的存在通常以組織帝國議會來維護宗教和政治統一為標誌。
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他經常在義大利北部，與教皇進行復雜的談判，以應對新教崛起帶來的問題。
不過，重要的是，德國天主教徒支援皇帝。
查理與許多重要的德國家族保持緊密關係，如納騷家族（house of Nassau），許多成員在他的皇帝宮廷中任職。
許多德國王子、貴族和將軍在他的領導下進行軍事行動，對抗法國和奧斯曼帝國，或陪伴他旅行，他的軍隊大多數由德國軍隊組成，尤其是帝國的蘭斯基赫特步兵（Landsknechte）。
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這裡提到德國是因為查理五世的身份和權力與神聖羅馬帝國緊密相關，而神聖羅馬帝國主要包括了現代德國的領土。
在查理五世的時代，德國和奧地利之間的關係較為複雜。
奧地利作為哈布斯堡的核心領地，在帝國內部有重要的政治和軍事地位。
雖然當時並不存在現代意義上的德國國家，但德國的許多領地和公國在文化、語言和宗教等方面有許多共同點。
今天的德國與歷史上的神聖羅馬帝國有一定的聯絡，但現代德國是一個統一的國家，成立於19世紀末。
奧地利如今是一個獨立的國家，與德國在語言和文化上有相似之處，但政治上是兩個獨立的實體。
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在1506年，查理繼承了父親的勃艮第領土，主要是低地國家，還有弗朗什-孔泰（Franche-té）。
這些領土大部分位於神聖羅馬帝國的境內，但在名義上被劃分為神聖羅馬帝國的封地和法國的封地，比如查理的出生地佛蘭德斯（Flanders），作為勃艮第國家的最後遺留部分，在百年戰爭中發揮了巨大作用。
由於查理年幼，馬克西米利安皇帝任命他的姑媽——奧地利的瑪格麗特——擔任攝政王，直到 1515 年。
他的姑媽很快與法國展開了戰爭，原因是查理需要像他父親一樣向法國國王效忠，特別是關於弗蘭德地區的歸屬問題。
查理需要向法國國王效忠的原因主要與歷史上的封建制度和權力關係有關。
在查理的父親菲利普一世去世之前，他作為西班牙國王曾經向法國國王效忠，尤其是在弗蘭德地區，這是一種傳統的政治安排