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在中世紀的歐洲，許多地區的統治權是透過效忠和宗主關係來維持的。
弗蘭德是一個重要的經濟地區，擁有豐富的貿易資源。
因此，法國國王對該地區有古老的權利和聲索。
查理繼承了這些權利，同時也面臨著對法國國王的效忠要求。
瑪格麗特作為攝政王，試圖維護查理的權利和地位，因此她與法國發生了戰爭，努力爭取弗蘭德的獨立和控制權。
最終，法國在1528年放棄了對弗蘭德的聲索，這對查理的統治是一個重要的勝利。
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在1515年至1523年期間，查理在低地國家的統治還面臨弗里斯蘭農民（Frisian peasants）的叛亂。
叛軍最初取得了一些成功，但之後經歷了一系列失敗，剩餘的領導者於1523年被抓捕並處決。
查理透過兼併圖爾奈（tournai,）、阿圖瓦（Artois）、烏得勒支（Utrecht）、格羅寧根（Groningen）和古爾德斯（Guelders）來擴大勃艮第領土。
低地國家曾由查理的勃艮第祖先統一，但名義上屬於法國或神聖羅馬帝國的封地。
查理最終贏得了古爾德斯戰爭（Guelders wars），將所有省份統一在他的統治下，最後一個是古爾德斯公國（duchy of Guelders）。
在1549年，查理頒佈了《實用主義制裁》（pragmatic Sanction），宣佈低地國家是一個統一的實體，作為其家族的繼承領地。
低地國家在帝國中佔有重要地位。
對於查理五世來說，它們是他的家鄉，是他出生和度過童年的地方。
由於貿易和工業以及該地區城市的財富，低地國家也為帝國國庫帶來了可觀的收入。
在查理的統治期間，勃艮第領土通常忠誠於他。
由於查理要求繳納重稅，重要城市根特在1539年爆發叛亂。
然而，叛亂並沒有持續多久，因為查理在阿爾巴第三公爵費爾南多·阿爾瓦雷斯·德·托萊多 （Fernando álvarez de toledo） 的增援下，軍事反應迅速，讓根特的叛亂得到平息。